Meira um Food Detective og greiningu fæðuóþols

Þegar greiningarpróf eða mælitæki fyrir sjúkdóm er þróað verður að meta gildi þess og áreiðanleika. Ekki ætti að markaðssetja mælitæki nema það hafi staðist slíkt mat. Matið þarf að fara fram á fleiri en einni rannsóknastofu og framkvæmt af fleiri en einum rannsóknahópi sem eru óháðir hver öðrum.

Sýna þarf fram á að mælitæki sé bæði nákvæmt og áreiðanlegt. Í nákvæmni felst bæði næmni (fölsk neikvæð svör séu fá) og sértækni (fölsk jákvæð svör séu fá). Í áreiðanleika felst að hægt sé að endurtaka mælinguna á einstaklingi í sömu aðstæðum og fá sömu mæliniðurstöðu.

Notkun mælitækisins þarf að gera raunverulegt gagn, þ.e. hún þarf að breyta einhverju um þróun eða ástand sjúkdómsins. Bera þarf saman og meta mikilvægi eða nauðsyn þess að nota tækið, við það að sleppa notkun þess.

Meta þarf mögulegar afleiðingar þess að nota mælitækið og niðurstöðu þess, fyrir einstaklinginn, og afleiðingar þess ef niðurstaða mælingarinnar var röng.

Fæðuóþolsmælingar með Food Detective:

Undanfarið hefur Food Detective greiningarprófið fyrir fæðuóþol verið mikið auglýst hér á landi. Næringarfræðingur og doktor í heilbrigðisvísindum úr hópnum Upplýst (upplýsingar um hópinn er að finna á vef okkar: upplyst.org) skrifaði grein sem birtist á visir.is þann 5. nóvember 2013, þar sem hún varaði við því að IgG4 mótefnamælingar væru gagnslausar til að greina fæðuóþol. Síðan hafa tveir ofnæmislæknar tjáð sig um IgG mótefnamælingar á sama veg. Það eru þeir Björn Rúnar Lúðvígsson og Yrsa Björt Löve. Grein Björns Rúnars birtist í Fréttablaðinu og viðtal við Yrsu í fréttum RÚV.

Inga Kristjánsdóttir næringarþerapisti, sem selur Food Detective greiningarprófið og hefur verið ötul í að kynna það, skrifaði svargrein á visir.is sem birtist 15. janúar 2014, þar sem hún segir Food Detective greiningarprófið þvert á móti vera gagnlegt og byggt á vísindalegum rannsóknum. Hún vitnar í 7 handvaldar en misgóðar heimildir máli sínu til stuðnings, en getur ekki um margar aðrar heimildir sem tala öðru máli.

Fyrsta heimildin sem Inga vísar í er yfirlýsing Evrópskra ofnæmis- og ónæmisfræðinga (1) um að mælingar á IgG4 mótefninu séu gagnslausar til að greina fæðuóþol. Inga segir aftur á móti að Food Detective greiningarprófið sé mæling á heildar IgG, sem Evrópskir ofnæmis- og ónæmisfræðingar hafi aldrei talað gegn.

Þegar yfirlýsing Evrópsku ofnæmis- og ónæmisfræðinganna er lesin nánar, kemur í ljós að þeir efast líka mjög um greiningarhæfni heildar IgG mælinga, þó þeir taki vissulega ekki eins sterkt til orða eins og varðandi IgG4 mælingar.

Hinar heimildirnar sem Inga vísar í eru afar misjafnar.

Ein er um mælingar á IgG og IgA mótefnum fyrir mjólk í fullorðnum einstaklingum (2). Þvert á það sem Inga heldur fram er lokaályktun höfundanna á þessa leið (í lauslegri þýðingu): „Mæling þessara mótefna hjá sjúklingum hefur takmarkað gildi og ekki er hægt að mæla með því að mælingin sé gerð að rútínu í klínísku samhengi...þó mjólkurpróteinmótefni af IgG gerð gegni hlutverki sem viðbragð líkamans við innbyrtri mjólk, gefur mæling á IgG fyrir mjólkurpróteini engar upplýsingar um viðkvæmni (hypersensitivity) fyrir mjólk.“

Önnur heimild sem Inga vísar í er mjög líklega ekki að greina neitt annað en lyfleysuáhrif (3), þar sem viðmiðunarhópur var ekki til staðar og ekki var um neina blindun að ræða (rannsóknin hvorki einblind né tvíblind). Slíkar rannsóknir geta ekki skorið úr um virkni umfram lyfleysuáhrif. Þegar fæðutegundum er sleppt úr fæðinu geta væntingar um bata skapað betri líðan, alla vega um tíma, sérstaklega ef vanlíðanin var sállíkamleg eða streitutengd. Þegar sömu fæðutegundum er aftur bætt við fæðið geta væntingar um vanlíðan auðveldlega kallað fram verri líðan.

Tvær heimildanna sem Inga notar eru ekki eins augljóslega gallaðar og því allrar athygli verðar.

Önnur þeirra er rannsókn á iðraólgusjúklingum (4)(Atkinson 2004). Rannsóknin virðist við fyrstu sýn vönduð. Þetta var tvíblind rannsókn með viðmiðunarhópi. Í 12 vikur forðaðist rannsóknarhópurinn þær fæðutegundir sem mældust háar á IgG prófi, en viðmiðunarhópurinn jafn margar fæðutegundir sem mældust lágar á IgG prófi. Rannsóknarhópurinn sem forðaðist „réttu“ fæðutegundirnar varð að meðaltali 10% skárri af iðraólgunni en viðmiðunarhópurinn sem forðaðist „röngu“ fæðutegundirnar.

Þessi rannsókn er vissulega áhugaverð, en hún hefur jafnframt verið harðlega gagnrýnd af vísindamönnum á þessu sviði (5,6,7) fyrir ýmsa vankanta, sem draga verulega úr trúverðugleika hennar:

Gagnrýni á Atkinson 2004:

a) Tvíblind fæðuáreitispróf í kjölfarið á ströngu útilokunarfæði (eina aðferðin til að staðfesta fæðuóþol með óyggjandi hætti) benda til þess að þriðjungur iðraólgusjúklinga sé alls ekki með fæðuóþol. Í rannsókn Atkinson mældust allir iðraólgusjúklingarnir með hækkun fyrir einhverjum matvælum á IgG prófi. Það bendir ekki til þess að IgG mótefnamæling sé gagnleg til að finna þá sem þjást af fæðuóþoli.

b) 87% iðraólgusjúklinganna í rannsókn Atkinson mældust með hækkun á IgG fyrir gersveppum. Í tveimur öðrum rannsóknum þar sem iðraólgusjúklingar (úr tilviljanakenndu úrtaki) voru prófaðir með tvíblindu fæðuáreitisprófi reyndust aðeins 5%-12% sjúklinganna vera með óþol fyrir gersveppum. Í öllum rannsóknunum þremur var um enska sjúklinga að ræða, og mjög ósennilegt að slíkur munur sé á tíðni gersveppaóþols milli svæða á Englandi. Rökrétt er að álykta sem svo að hækkun IgG fyrir gersveppum hafi ekkert með iðraólgueinkenni að gera.

c) Sama er að segja um fleiri matvæli. Egg, kúamjólk og cashew hnetur eru dæmi um matvæli sem mælast há á IgG prófi hjá mun fleirum en þeim sem raunverulega hafa óþol fyrir þessum matvælum. Aftur á móti er óalgengara að IgG sé hátt fyrir súkkulaði og appelsínum, heldur en staðfestar tölur um óþol fyrir þessum matvælum sýna. Þetta sýnir að lítið er að marka hækkun á IgG mótefnaprófi.

d) Það eru vonbrigði hversu fáir í rannsókn Atkinson hljóta verulegan bata þó þeir séu á „réttu“ fæði, en verulegur og varanlegur bati hlýtur að vera markmiðið. Í rannsókn Atkinson er „Number needed to treat (NNT)“ = 9, en NNT er tölfræðilegt hugtak. Ef NNT er = 1 batnar öllum sem fara á „rétt“ fæði. Ef NNT er 9 þarf að breyta mataræðinu hjá 9 manns svo einn verði betri en hann var á „ranga“ fæðinu. Í rannsóknum þar sem tvíblindu fæðuáreitisprófi var beitt til að finna óþolsvaldinn þarf aðeins að breyta mataræðinu hjá 1,5-2,2 manns svo einn verði betri en á „röngu“ fæði.

e) Munurinn milli hópanna (10%) í rannsókn Atkinson er líklega til kominn vegna þess hvað það var mikill munur á „réttu“ og „röngu“ fæði, en ekki vegna óþolsviðbragða einstaklinganna. „Rétt“ fæði útilokaði mjólk hjá 84% sjúklinganna og hveiti hjá 49% sjúklinganna. Báðar þessar fæðutegundir eru þekktar að því að valda mörgum iðraólgusjúklingum óþægindum. Heildarfjöldi matvæla sem hópurinn forðaðist var 498. Aðeins 1,3% sjúklinganna á „ranga“ fæðinu forðaðist mjólk, og 8% forðaðist hveiti. Heildarfjöldi matvæla sem þessi hópur forðaðist var 453. Þessi munur á mataræði hópanna getur skýrt þann litla mun sem mældist í iðraólgueinkennum milli hópanna. Tilviljanakennd dreifing matseðlanna á allan hópinn óháð IgG mótefnamælingu hefði líklega skapað sama mun.

f) „Rétta“ fæðið útilokaði oft mjólk, gersveppi og hveiti, og sjaldan kartöflur og hrísgrjón. „Ranga“ fæðið útilokaði mjög oft kartöflur og hrísgrjón, en sjaldan mjólk, gersveppi og hveiti. Þess vegna er vel hugsanlegt að bæði sjúklingarnir sjálfir og næringarfræðingurinn sem leiðbeindi þeim, hafi getað giskað á hvort þeir voru á „réttu“ eða „röngu“ fæði. Þetta þýðir að blindunin var ekki örugg, og munurinn milli hópanna gæti verið hrein lyfleysuáhrif.

Þá er komið að hinni rannsókninni sem Inga vísar í og er allrar athygli verð. Þetta er rannsókn á mígrenisjúklingum (8). Við fyrstu sýn virðist þetta líka vönduð rannsókn. Hún er tvíblind með kross-sniði (crossover design). Helmingur sjúklinganna voru látnir forðast þær fæðutegundir sem mældust háar með IgG prófi fyrstu 12 vikurnar, en aðrar 12 vikur voru þeir látnir forðast jafn margar fæðutegundir sem mældust lágar með IgG prófi, þe. fyrst voru þeir á „réttu“ fæði og svo á „röngu“ fæði. Hinn helmingurinn var fyrst á „röngu“ fæði og svo „réttu“. Höfuðverkjaköstin voru marktækt færri á „réttu“ fæði en „röngu“ (fór úr 10,5 dögum á mánuði í 7,5 daga).

Mikið af gagnrýninni á Atkinson 2004 á líka við um þessa rannsókn. Vekja ber athygli á því að þó munurinn milli hópanna í þessum tveimur rannsóknum teljist tölfræðilega marktækur, var batinn langt frá því að vera afgerandi.

Ein eða fáar rannsóknir, þó vandaðar séu, geta aldrei verið grundvöllur klínískra leiðbeininga. Óháðir rannsóknarhópar þurfa að geta endurtekið rannsóknirnar með sömu niðurstöðu áður en niðurstaðan telst í raun marktæk. Einnig þarf að kanna hvort tvíblint fæðuáreitispróf (eina leiðin til að staðfesta fæðuóþol með óyggjandi hætti) gefur sömu niðurstöðu og IgG mæling. Okkur er kunnugt um eina slíka rannsókn og hún gaf ekki til kynna að hækkun á IgG eða undirhópum þess hefði forspárgildi fyrir útkomu úr tvíblindu fæðuáreitisprófi (9).

Inga virðist hafa handvalið þær rannsóknir sem hún telur henta sínum málstað, en það eru fleiri rannsóknir sem hún hefur látið hjá líða að vísa í og er það miður.

Sem dæmi má taka eina rannsókn (10) sem er með svipuðu sniði og iðraólgurannsókn Atkinson frá 2004, en nú var um mígrenisjúklinga að ræða. Þeir fengu ýmist „rétt“ fæði skv. IgG prófi eða „rangt“ fæði í 12 vikur. Eftir 4 vikur mældust aðeins færri höfuðverkjaköst hjá þeim sem voru á „rétta“ fæðinu en því „ranga“. Eftir 12 vikur, þegar rannsókninni lauk, voru áhrifin horfin með öllu. Þegar sjúklingarnir voru spurðir hversu mikið sjúkdómurinn hindraði þeirra daglega líf (disability and impact on daily life) voru áhrifin engin, hvorki eftir 4 né 12 vikur.

Í annarri rannsókn (11) voru 270 einstaklingar með iðraólgu bornir saman við sambærilegan hóp (matched) 270 einstaklinga sem ekki voru með iðraólgu. IgG og IgG4 var mælt fyrir fjölmörgum fæðutegundum og fyrir gersveppum (Candida). Það mældist hækkun á IgG og IgG4 fyrir ýmsum matvælum hjá fjölmörgum einstaklingum úr báðum hópunum. Eini munurinn milli hópanna endurspeglaði mismunandi mataræði og lífsstíl. Niðurstaða höfundanna var að IgG mótefnin séu líklega mælikvarði á mataræðið, þe. að mótefnin myndist þegar einstaklingur kemst í snertingu við matvælin, en ekki þegar um iðraólgu eða önnur óæskileg viðbrögð við fæðu er að ræða.

Hópur neytenda (Consumer advocacy group) tóku sig saman um að fara í alls konar fæðuóþolspróf, m.a. IgG mótefnamælingu (12). Niðurstaða þeirra var eftirfarandi:

a) Það mældist óþol fyrir 183 matvælum samtals hjá hópnum. Samt var bara einn úr hópnum með sannað ofnæmi og einn með óþol.

b) Nákvæmlega eins blóð- og hársýni (frá sömu einstaklingum) voru send undir mismunandi nöfnum til sama fyrirtækis. Niðurstöðurnar voru mismunandi þó í raun væri um sama sýnið að ræða.

c) Það var lítið sem ekkert samræmi milli mæliniðurstaðna frá mismunandi fyrirtækjum.

d) Þeir sem framkvæmdu mælingarnar beittu meiri þrýstingi þegar um viss matvæli var að ræða. (Þ.e. tóku meira mark á mældu óþoli fyrir vissum matvælum en öðrum).

e) Niðurstöðurnar voru á þá leið að einstaklingar innan hópsins ættu að forðast allt að 39 mismunandi fæðutegundir. Það er mjög erfitt að fylgja slíku mataræði án þess að verða fyrir næringarskorti.

f) Neytendahópurinn bar niðurstöðurnar undir sérfræðinga sem sögðu greiningarhæfni prófanna enga.

Athyglisvert er að sumar rannsóknir benda til þess að hækkun á IgG mótefnum bendi til þols frekar en óþols fyrir viðkomandi fæðutegund:

IgG4 var mælt hjá börnum með exem og eggja eða mjólkurofnæmi (13). Þau sem voru með hátt IgG4 fyrir þessum fæðutegundum losnuðu frekar við ofnæmið með aldrinum heldur en hin sem voru með lágt IgG4 fyrir þessum fæðutegundum.

Önnur rannsókn (14) sýnir að eftir því sem þol fyrir mjólk eykst, því meira hækkar IgG4 fyrir mjólk.

Í afnæmingarmeðferð er fólki gefinn ofnæmisvaldur í örsmáum skömmtum, sem smám saman eru hækkaðir, þar til þol hefur myndast, þe. líkaminn hefur vanist ofnæmisvaldinum. Í rannsókn (15-16) á einstaklingum með hnetu og mjólkurofnæmi var bæði IgG og IgG4 mælt.  IgG og IgG4 mótefni fyrir þessum fæðutegundum reyndust hækka þegar þol jókst.

Börn í náinni snertingu við ketti (köttur á heimilinu) voru með hækkað IgG og IgG4 mótefni fyrir köttum, án þess þau sýndu ofnæmisviðbrögð (17).

Niðurstaða:

IgG mótefnin og undirflokkar þeirra eru flókið fyrirbæri og á þessari stundu er ekki að fullu ljóst hvaða hlutverki þau gegna í líkamanum. Óviðeigandi notkun IgG mótefnamælinga og oftúlkun niðurstaðna úr slíkum prófum er varasöm, því það leiðir til þess að einstaklingar skerða fæði sitt að óþörfu. Þetta er sérlega varasamt þegar börn eru annars vegar. IgG mótefni fyrir fæðutegundum mælast hjá mjög mörgum heilbrigðum fullorðnum og börnum óháð því hvort þeir sýna óæskileg viðbrögð við fæðu eða ekki. Líklega þýðir hækkun á IgG í langflestum tilfellum eingöngu að einstaklingurinn hefur komist í snertingu við viðkomandi matvæli.

Það er rétt að hvetja vísindamenn til frekari rannsókna á þessu sviði. Eins og staðan er í dag eru þessar mælingar gagnslausar. Nákvæmni og áreiðanleiki, næmni og sértækni, eru skilyrði sem mælitæki þurfa að uppfylla áður en þau fara á markað. IgG mótefnamælingar uppfylla ekki þessi skilyrði. Hvort þessi tækni og þekking þróast þannig að það verði einhvern tíma hægt að beita IgG mótefnamælingum sem hluta af greiningarferli fyrir iðraólgusjúklinga, mígrenisjúklinga eða aðra sjúklingahópa verður tíminn að leiða í ljós.

Heimildir:

1) Stapel SO, Asero R, Ballmer-Weber BK, Knol EF, Strobel S, Vieths S, Kleine-Tebbe J, EAACI Task Force. Testing for IgG4 against foods is not recommended as a diagnostic
tool: EAACI Task Force Report. Allergy 2008;63(7):793-6.

2) Anthoni S, Savilahti E, Rautelin H, and Kolho K-L. Milk protein IgG and IgA: The association with milk-induced gastrointestinal symptoms in adults. World J Gastroenterol 2009;15(39): 4915–4918.

3) Hardman G, Hart G. Dietary advice based on food-specific IgG results. Nutrition & Food Science 2007;37(1):16-23.

4) Atkinson W, Sheldon TA, Shaath N, Whorwell PJ. Food elimination based on IgG antibodies in irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial. Gut 2004;53(10):1459-64.

5) Sewell W. IgG food antibodies should be studied in similarly treated groups. Gut 2005; 54(4):566.

6) Mawdsley JE, Irving P, Makins R. IgG antibodies to food in IBS. Gut 2005;54(4):567.

7) Hunter JO. Food elimination in IBS: The case for IgG testing remains doubtful. Gut 2005;54(8):1203.

8) Alpay K, Ertas M, Orhan EK, Ustay DK, Lieners C, Baykan B. Diet restriction in migraine, based on IgG against foods: a clinical double-blind, randomised, cross-over trial. 2010 Jul;30(7):829-37.

9) Morgan JE, Daul CB, Lehrer SB. The relationship between shrimp-specific IgG subclass antibodies and immediate adverse reactions to shrimp challenge. J Allergy Clin Immunol 1990;86(3):387-92.

10) Mitchell N, Hewitt CE, Jayacody S, Islam M, Adamson J, Watt I, Torgerson DJ. Randomised controlled trial of food elimination diet based on IgG antibodies for the prevention of migraine like headaches. Nutr J 2011; 10:85.

11) Ligaarden SC, Lydersen S, Farup PG. IgG and IgG4 antibodies in subjects with irritable bowel syndrome: a case control study in the general population. BMC gastroenterol 2012; 12:166.

12) http://www.which.co.uk/news/2008/08/food-allergy-tests-could-risk-your-health-154711/

13) Tomicic S, Norrman G, Falth-Magnusson K, Jenmalm MC, Devenney I, Böttcher MF. High levels of IgG4 antibodies to foods during infancy are associated with tolerance to corresponding foods later in life. Pediatr Allergy Immunolog 2009; 20(1): 35-41.

14) Savilahti EM, Rantanen V, Lin JS, Karinen S, Saarinen KM, Goldis M, Makala MJ, Hautaniemi S, Savilahti E, Sampson HA. Early recovery from cow‘s milk allergy is associated with decreasing IgE and increasing IgG4 binding to cow‘s milk epitopes. J Allergy Clin Immunol 2010;125(6):1315-1321.

15) Skripak JM, Nash SD, Rowley H, Brereton NH, Oh S, Hamilton RG, Matsui EC, Burks AW, Wood RA. A randomized, double blind, placebo controlled study of milk oral immunotherapy for cows milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2008;122(6):1154-60.

16) Jones SM, Pons L, Roberts JL, Scurlock AM, Perry TT, Kulis M, Shreffler WG, Steele P, Henry KA, Adair M, Francis JM, Durham S, Vickery BP, Zhong X, Burks AW. Clinical efficacy and immune regulation with peanut oral immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2009;124(2):292-300.

17) Platts-Mills T, Vaughan J, Squillace S, Woodfolk J, Sporik R. Sensitisation, asthma, and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population based cross-sectional study. Lancet 2001;10(357):752-6.

Fyrir hönd Upplýst hópsins:

Anna Ragna Magnúsardóttir, næringarfræðingur

Björn Geir Leifsson, læknir

Fríða Rún Þórðardóttir, næringarráðgjafi

Guðríður Erna Magnúsdóttir, lífefnafræðingur

Júlía Linda Ómarsdóttir, ljósmóðir

Magnús Jóhannsson, læknir

Vigdís Stefánsdóttir, erfðaráðgjafi